Per què la injecció de pèptids 5 Amino 1MQ sobresurt a l'oxidació de greixos

Quan 5 amino 1 mq entra a les cèl·lules, s'uneix molt específicament a la NNMT i impedeix que l'enzim metili la nicotinamida. Aquest bloqueig manté els nivells de NAD+ estables dins de les cèl·lules, especialment al teixit adipós blanc, que és on l'activitat de NNMT és més alta. Els models d'investigació han demostrat que després de l'administració, la quantitat de NAD+ al teixit adipós pot augmentar molt, arribant de vegades a nivells 2,3 vegades superiors al punt de partida.

Mantenir NAD+ fa que sigui més fàcil que funcionin les sirtuïnes, especialment SIRT1, que és un membre de la família de l'enzim desacetilasa que depèn del NAD+.L'activació de SIRT1 desencadena una cadena de canvis metabòlics que ajuden el cos a cremar greix.

L'enzim canvia l'activitat del receptor gamma activat pel proliferador de peroxisomes-(PPAR-) i els patrons d'expressió gènica de manera que s'allunyen de la lipogènesi (emmagatzematge de greix) i cap a la lipòlisi (descomposició del greix) i l'oxidació dels àcids grassos.

Millora del processament del greix mitocondrial

El lloc principal on es cremen els àcids grassos és als mitocondris, i com poden les cèl·lules convertir els greixos en energia depèn del bon funcionament dels mitocondris. El bloqueig de NNMT augmenta els nivells de NAD +, que ajuda els mitocondris a mantenir-se sans de diverses maneres. Alguns estudis de recerca que van analitzar com funcionaven els mitocondris després del tractament van trobar que els gens que codifiquen enzims importants-crema greixos, com CPT1A i ACOX1, s'expressaven més.

Els àcids grassos de cadena llarga-no es poden cremar tan ràpidament com podrien sense CPT1A. Ajuda a moure aquests àcids a través de la membrana mitocondrial. El primer pas en l'oxidació dels àcids grassos peroxisòmics és accelerat per ACOX1. En augmentar l'activitat d'aquests enzims, les cèl·lules poden processar els àcids grassos de manera més eficient, cosa que els permet oxidar els lípids de manera més ràpida i completa. Segons la investigació, el nombre de còpies de l'ADN mitocondrial augmenta després del tractament. Això suggereix que la producció mitocondrial es millora, la qual cosa dóna suport encara més a la capacitat oxidativa.

A més de descompondre el greix, la injecció de pèptids de 5 amino 1mq també evita que es produeixi greix disminuint la producció de gens lipogènics. Després del tractament, l'expressió dels gens que codifiquen la sintasa d'àcids grassos (FAS) i l'estearoil-CoA desaturasa 1 (SCD1) disminueix. El FAS accelera el procés de fabricació de palmitat a partir d'acetil-CoA i malonil-CoA. SCD1, en canvi, afegeix dobles enllaços als àcids grassos per produir greixos monoinsaturats. Reduir l'activitat d'aquests enzims canvia l'equilibri metabòlic d'una manera clara, afavorint la crema sobre l'emmagatzematge.

La flexibilitat metabòlica significa que les cèl·lules poden utilitzar diferents fonts d'aliments en funció del que hi ha disponible i de la quantitat d'energia que necessiten. Les cèl·lules amb un metabolisme flexible poden utilitzar tant la glucosa com els àcids grassos de manera eficient, de manera que es poden adaptar als canvis en la seva dieta. Sembla que el bloqueig de la NNMT amb un tractament de 5 amino 1mq fa que aquesta flexibilitat metabòlica millori fent que la maquinària cel·lular que processa els àcids grassos sigui millor.

Segons els experiments, les cèl·lules que van ser tractades amb el compost utilitzen més oxigen quan se'ls dóna substrats d'àcids grassos.

Això vol dir que el seu metabolisme oxidatiu és millor. Hi ha un canvi en la relació d'intercanvi d'oxigen, que mostra la quantitat de greix que s'està cremant en comparació amb els carbohidrats. Es cremen més greixos. Aquest canvi en el metabolisme és especialment important quan el cos està en dejuni o menjant menys calories, perquè utilitza més els greixos emmagatzemats per obtenir energia.

Integració amb sistemes de detecció d'energia

Els sistemes de detecció avançats controlen el nivell d'energia de les cèl·lules i la proteïna quinasa activada per AMP-(AMPK) s'encarrega de mantenir l'equilibri metabòlic. L'activació de l'AMPK es produeix quan els nivells d'energia de les cèl·lules baixen. Això provoca reaccions que produeixen més energia mentre s'utilitzen menys.

L'augment de NAD + que es produeix quan es bloqueja NNMT sembla funcionar amb les vies de senyalització AMPK.

Els estudis han demostrat que el tractament amb fàrmacs augmenta la fosforilació AMPK, que és un signe que aquesta cinasa està activa. L'AMPK que s'activa ajuda al cos a cremar greix de diverses maneres. Fosforila i bloqueja l'acetil-CoA carboxilasa, que redueix els nivells de malonil-CoA i allibera CPT1A de la seva repressió. Quan la senyalització NAD+ i l'activitat AMPK funcionen conjuntament, creen un estat metabòlic que és perfecte per a l'oxidació dels greixos.

Els efectes de la injecció de pèptids de 5 amino 1mq van més enllà dels seus efectes sobre les cèl·lules grasses. També canvia l'estructura de les mateixes cèl·lules grasses. Tot i que hi ha diferents tipus de teixit adipós, el teixit adipós blanc emmagatzema energia i el teixit adipós marró crema energia generant calor. Els investigadors han descobert que bloquejar la NNMT pot ajudar a que el teixit adipós blanc es torni marró. Això és quan els adipòcits blancs es transformen en trets d'adipòcits marrons.

El bruniment fa que es produeixi més proteïna desacobladora 1 (UCP1), que trenca el gradient de protons als mitocondris i produeix calor en lloc d'ATP. En un sentit tècnic, aquest procés utilitza energia en lloc de cremar greixos per a la producció d'ATP, però encara juga un paper important en com s'utilitzen els lípids en general. Els estudis en animals han demostrat que els tractaments-a llarg termini poden reduir el pes del coixinet de greix de l'epidídim fins a un 35%. Això es deu al fet que es mobilitza i es crema una gran quantitat de greix emmagatzemat.

Els investigadors han analitzat l'expressió de NNMT en persones amb diferents estats metabòlics i han trobat patrons consistents. Per exemple, l'enzim està molt expressat en el teixit gras de persones amb sobrepès o síndrome metabòlica. A partir d'aquest enllaç, sembla que NNMT podria tenir un paper en els problemes metabòlics que comporten aquestes condicions. Els investigadors que van analitzar l'activitat de NNMT en biòpsies de teixit adipós van trobar que els nivells d'activitat estaven inversament relacionats amb la sensibilitat a la insulina i directament relacionats amb l'índex de massa corporal. Quan algú té sobrepès, el seu nivell de NNMT és més alt, la qual cosa fa que el seu metabolisme emmagatzemi més greix que no pas cremar-lo.

Quan l'activitat de NNMT és alta, les piscines de NAD + es redueixen, la qual cosa redueix l'activitat SIRT1 i l'expressió gènica que crema greix. Això inicia un bucle on l'oxidació incompleta del greix condueix a una acumulació més gran de lípids, que pot afavorir la producció de més NNMT. Un punt d'intervenció eficaç seria aturar aquest bucle bloquejant NNMT.

Models experimentals que demostren la millora de l'oxidació del greix

S'han utilitzat diversos tipus d'experiments per esbrinar com la injecció de pèptids de 5 amino 1 mq afecta la crema de greixos. Els models d'obesitat induïda per la dieta-ens ofereixen una manera de provar les intervencions metabòliques que és rellevant fisiològicament.

En aquests models, els animals s'alimenten d'àpats rics en greixos-que els engreixen i alteran el seu metabolisme. Després del tractament, es tracten els animals per veure si el tractament pot funcionar.

Els resultats d'aquest tipus de models sempre mostren grans canvis en el metabolisme. Després de vuit setmanes de tractament, les persones han perdut aproximadament un 18% del seu pes corporal i també han millorat els seus nivells de sucre en sang i els seus marcadors de sensibilitat a la insulina. L'estudi molecular del teixit adipós dels animals que van ser tractats mostra els canvis bioquímics previstos: menor activitat de NNMT, nivells més alts de NAD+ i major activació dels gens que cremen greix.

Els models cel·lulars permeten als científics centrar-se en determinats mecanismes i estudiar-los en un entorn controlat. Quan s'afegeix 5 amino 1 mq a les línies cel·lulars d'adipòcits, la quantitat d'àcids grassos que es cremen augmenta. Això es pot veure utilitzant tècniques com l'anàlisi metabòlica de Seahorse, que mesura la quantitat d'oxigen que s'utilitza en temps real. Aquests estudis demostren que el compost té efectes directes sobre el metabolisme cel·lular que no es veuen afectats per factors de tot el cos.

En examinar totes les transcripcions d'ARN d'una cèl·lula, l'anàlisi transcriptòmica ens dóna una imatge completa de com la reducció de NNMT canvia la forma en què funcionen les cèl·lules. Aquest tipus d'estudis han demostrat que les vies metabòliques completes relacionades amb l'oxidació dels greixos s'activen de manera coordinada. Això inclou no només els enzims que acceleren directament les reaccions d'oxidació, sinó també proteïnes reguladores, factors de biogènesi mitocondrial i sistemes de defensa antioxidants que ajuden al metabolisme a treballar més.

Per veure com els àtoms es mouen a través dels processos metabòlics, l'anàlisi del flux metabòlic utilitza combustibles que han estat etiquetats amb isòtops. Els científics poden donar a les cèl·lules àcids grassos que s'etiqueten amb isòtops estables com el carboni-13 i després observar com s'afegeixen aquestes etiquetes a diferents productes metabòlics. Aquest mètode no només ens indica si es produeix l'oxidació dels greixos, sinó que també mesura la rapidesa amb què les diferents vies descomponen els substrats lipídics. Mitjançant aquest mètode, els estudis han demostrat que bloquejar la NNMT accelera el flux d'àcids grassos a través de les vies d'oxidació.

El carboni marcat dels àcids grassos apareix més ràpidament en el diòxid de carboni, el producte final de l'oxidació completa, a les cèl·lules que han estat tractades que a les que no s'han tractat. Aquesta és una prova directa que el compost millora el processament dels àcids grassos mitjançant l'oxidació en lloc de canviar només l'expressió gènica sense canviar el funcionament de les cèl·lules.

Mesurament respiratori i despesa energètica

Les mesures de la respiració cel·lular ens donen una altra mirada a com s'utilitza el combustible. L'anàlisi del flux extracel·lular és un mètode que s'utilitza per mesurar la quantitat d'oxigen que utilitzen les cèl·lules vives i la quantitat de diòxid de carboni que produeixen en temps real.

Això permet als investigadors esbrinar les proporcions d'intercanvi respiratori i dir la diferència entre cremar hidrats de carboni i greixos. Aquestes mesures es poden prendre de diverses maneres diferents, com ara afegint certs inhibidors metabòlics que separen diferents parts de la respiració cel·lular. Les cèl·lules que es donen una injecció de pèptids de 5 amino 1 mq tenen taxes de consum basal d'oxigen més altes, la qual cosa indica una major activitat metabòlica, segons la investigació que utilitzen aquests mètodes. Això vol dir que són millors per oxidar els àcids grassos.

Aquestes proves funcionals mostren que els canvis a nivell molecular causats pel bloqueig de NNMT condueixen a canvis en el comportament metabòlic.

Integració de dades Multi-Omics

Cada vegada més, s'utilitzen diferents tipus de dades moleculars conjuntament en la investigació metabòlica moderna per obtenir una imatge completa dels sistemes biològics. L'ús de la transcriptòmica (expressió gènica), la proteòmica (nivells de proteïnes) i la metabolòmica (quantitats de metabòlits) junts ens ofereix una imatge més completa de com els canvis en l'entorn afecten el metabolisme de les cèl·lules.

Cada mètode troba una part diferent del funcionament de les cèl·lules i, en combinar-les, mostra enllaços entre els canvis a nivell molecular i els efectes físics. Els estudis multi-òmics de la inhibició de la NNMT han demostrat canvis que es produeixen a tots aquests nivells moleculars al mateix temps. L'expressió dels gens que codifiquen els enzims d'oxidació de greixos augmenta, les proteïnes que codifiquen aquests enzims s'acumulen a nivells més alts i l'anàlisi metabolòmica troba nivells més baixos d'àcids grassos de cadena llarga-i nivells més alts d'intermedis d'oxidació com les acilcarnitines. Aquest patró consistent a nivell molecular és una forta prova de com funciona la substància química i quins efectes té.

Hi ha ubicacions als Estats Units d'Amèrica i també a nivell nacional. L'organització es va establir l'any 2000 a partir d'una petita idea concebuda pels seus promotors que va ser creada. En centenars de processos químics, el NAD+ juga un paper clau com a moneda en el metabolisme cel·lular. La seva relació amb el NADH (la forma reduïda) afecta molts processos bioquímics que són termodinàmicament favorables. Fa més que transportar electrons; també és una font d'enzims de senyalització com les sirtuïnes, les poli(ADP-ribosa) polimerases i les ADP-ribosa sintases cícliques. De totes aquestes maneres diferents, els nivells de NAD+ afecten l'activació gènica, la reparació de l'ADN, la senyalització del calci i el control del metabolisme.

La reducció de NNMT canvia la quantitat de NAD+ al cos, que té molts beneficis metabòlics. A més d'activar SIRT1 per accelerar la crema de greixos, els alts nivells de NAD+ fan que els enzims del metabolisme intermedi funcionin millor. La proporció de NAD+ a NADH afecta el funcionament del cicle de l'àcid cítric. Aquest cicle descompon l'acetil-CoA que es produeix quan es cremen els àcids grassos. Mantenir alts els nivells de NAD+ bloquejant NNMT pot fer que el procés de convertir els àcids grassos en ATP funcioni millor en general.

Conversa-entre vies metabòliques

Les vies metabòliques no funcionen soles; sempre estan parlant entre ells mitjançant intermedis compartits, molècules de control i sistemes de retroalimentació.

La substància química canvia la forma en què funcionen els mitocondris, la qual cosa té beneficis energètics addicionals. Quan els mitocondris són més sans i tenen més capacitat oxidativa, produeixen menys espècies reactives d'oxigen en comparació amb la quantitat d'ATP que produeixen. Això redueix l'estrès oxidatiu. En activar la producció mitocondrial a través de la ruta PGC-1, les cèl·lules poden gestionar un metabolisme més oxidatiu, no només cremar greixos.

El fet que aquests efectes estiguin vinculats explica per què bloquejar NNMT té beneficis que van més enllà de la simple pèrdua de greix.

Quan el tractament dura setmanes, es poden produir canvis més importants, com ara l'estructura del teixit adipós, la quantitat de mitocondris presents i els paràmetres metabòlics del cos. Entendre aquests canvis en el temps ens ajuda a entendre els resultats de l'estudi i a pensar en els-usos reals per a ells. El compost té efectes que es produeixen amb el temps. Els primers canvis que es produeixen són en el flux metabòlic. Més tard, es produeixen canvis en la composició dels teixits i el pes corporal. Aquest patró de temps suggereix que poden ser necessaris llargs períodes de tractament per obtenir la remodelació metabòlica més gran.