El component bàsic deSolució d'acetat d'octreòtidés Octreotide Acetate, un derivat d'octapèptid sintetitzat artificialment amb una estructura química optimitzada a base de somatostatina natural. La seva fórmula molecular és C ₅₁ H ₇₀ N ₁₀ O ₁₂ S ₂, amb un pes molecular d'aproximadament 1019,3 g/mol. L'octreòtida connecta dos residus de cisteïna (Cys ² - Cys ⁷) mitjançant un enllaç disulfur, formant una estructura cíclica estable que li dota d'una afinitat amb el receptor més forta i d'una vida mitjana més llarga in vivo (aproximadament 1,7-2 hores). Aquesta substància sol existir en forma d'injecció, incloses les injeccions llestes per al seu ús que s'envasen prèviament en ampolles o xeringues a concentracions de 50 μ g/mL, 100 μ g/mL, 200 μ g/mL o 500 μ g/mL. Les injeccions de pols liofilitzades també requereixen la reconstitució amb solució salina fisiològica o dissolvents especialitzats abans de l'ús, amb especificacions comunes de 0,1 mg, 0,2 mg o 0,5 mg. Les formulacions d'acció llarga com microesferes o liposomes poden allargar el temps d'alliberament del fàrmac i reduir la freqüència de dosificació.
Formulari del nostre producte
Acetat d'octreòtid COA
Efectes indirectes i directes de l'acetat d'octreòtida sobre la microbiota intestinal i els seus metabòlits
L'acetat d'octreòtida és un anàleg octapèptid sintetitzat artificialment de la somatostatina que inhibeix la secreció de diverses hormones gastrointestinals i pancreàtiques imitant els efectes fisiològics de la somatostatina natural. Com a fàrmac peptídic d'ús habitual en la pràctica clínica, la seva forma injectable (Solució d'acetat d'octreòtid) s'utilitza àmpliament en el tractament de malalties com l'acromegàlia, els tumors neuroendocrins (com la síndrome carcinoide, els tumors VIP) i la diarrea severa. En els darrers anys, la microbiota intestinal s'ha convertit en un centre central per al metabolisme de l'hoste i la regulació immune, i el seu mecanisme d'interacció amb els fàrmacs s'ha convertit en un punt d'investigació. L'octreòtida pot tenir un impacte significatiu en la composició de la microbiota intestinal i els seus metabòlits (com ara àcids grassos de cadena curta, àcids biliars, lipopolisacàrids, etc.) regulant la secreció d'hormones intestinals, alterant el microambient intestinal i actuant directament sobre les vies metabòliques microbianes.
Propietats farmacològiques i mecanisme d'acció de l'acetat d'octreòtida
Estructura química del fàrmac i selectivitat del receptor
L'octreòtida és un derivat octapeptídic de la somatostatina natural, que estabilitza la seva vida mitjana-a través d'una estructura cíclica (aproximadament 1,5 hores per a la injecció intravenosa i 2-3 hores per a la injecció subcutània). La seva estructura química conté aminoàcids no naturals com la D-fenilalanina i L-ornitina, millorant significativament la seva afinitat d'unió amb el receptor de la somatostatina (SSTR). Hi ha cinc subtipus de SSTR (SSTR1-5) al cos humà, i l'octreòtida té una selectivitat molt més alta per a SSTR2 i SSTR5 que la somatostatina natural. Aquesta característica la fa més eficaç i persistent en la inhibició de la secreció d'hormona del creixement (GH), glucagó, insulina i pèptids gastrointestinals.
Efectes farmacològics bàsics
L'octreòtida activa SSTR, inhibeix l'activitat de l'adenilat ciclasa i redueix els nivells intracel·lulars d'AMPc, bloquejant així la via de senyalització de la secreció d'hormones. Les seves indicacions clíniques inclouen:
Acromegàlia: Inhibeix la secreció excessiva de GH i redueix el volum del tumor;
Tumors neuroendocrins: alleuja la síndrome carcinoide (rubor, diarrea), la diarrea associada a tumor VIP i la síndrome de glucagonoma;
Regulació de la funció gastrointestinal i pancreàtica: redueix la secreció exocrina pancreàtica, inhibeix la secreció d'àcid gàstric i retarda el buidatge gàstric.
Vies metabòliques i d'excreció
L'octreòtida s'excreta principalment a través dels ronyons (al voltant del 30% -40% en la seva forma original), mentre que la resta es metabolitza a través del fetge. Els seus metabòlits (com l'octreòtida desaminada) encara conserven certa activitat biològica, però la seva importància clínica és limitada. Val la pena assenyalar que el procés metabòlic de l'octreòtida pot estar influenciat per la microbiota intestinal, formant un cicle tancat d'interaccions amb la microbiota dels fàrmacs.
Impacte directe sobre la microbiota intestinal
Mecanisme directe d'inhibició del creixement bacterià
Competència nutricional i inhibició metabòlica
L'octreòtida limita indirectament el creixement bacterià inhibint la secreció d'enzims pancreàtics i reduint la disponibilitat de nutrients (com ara hidrats de carboni i proteïnes) a l'intestí. Per exemple, en pacients amb síndrome com el càncer, l'octreòtida pot reduir el pH intestinal i inhibir la proliferació de bacteris patògens que requereixen ambients alcalins, com ara Clostridium perfringens. A més, l'octreòtida pot inhibir directament els enzims metabòlics clau de la microbiota, com la - glucuronidasa, reduint la producció de toxines.
Efectes semblants als pèptids antibacterians
Alguns estudis suggereixen que l'octreòtida pot alterar directament les membranes cel·lulars bacterianes imitant la funció dels pèptids antimicrobians de l'hoste, com ara els factors de defensa. Per exemple, els experiments in vitro, les concentracions inhibidores mínimes (MIC) d'octreòtid contra Staphylococcus aureus i Escherichia coli eren de 16 μ g / ml i 32 μ g / ml, respectivament, i el seu mecanisme d'acció pot estar relacionat amb la interrupció de la bicapa lipídica de la membrana cel·lular.
Inhibició de l'adhesió bacteriana
Octreotide pot regular a la baixa l'expressió de molècules d'adhesió (com les integrines) a la superfície de les cèl·lules epitelials intestinals, reduint la colonització de bacteris patògens (com Helicobacter pylori). En models animals, el pre-tractament amb octreòtid va reduir significativament la taxa de translocació de la microbiota intestinal després de la infecció per Salmonel·la.
Evidència clínica: canvis en la composició microbiana
Pacients amb tumors neuroendocrins
Un estudi de cohort de pacients amb síndrome carcinoide va demostrar que després de 6 mesos de tractament amb octreòtida, la proporció de Firmicutes a Bacteroidetes a la microbiota intestinal (proporció F/B) va disminuir significativament, mentre que l'abundància de bacteris productors de butirat (com Roseburia) va disminuir i l'abundància relativa de patògens oportunistes com a Enterobacteris (bacteris) augmentava. Aquesta disbiosi de la microbiota es pot associar amb una disminució de la motilitat intestinal induïda per octreòtid i alteracions en el metabolisme dels àcids biliars.
Pacients cirròtics amb hipertensió portal
Solució d'acetat d'octreòtids'utilitza habitualment per controlar el sagnat de les varius esofàgiques i gàstriques. La investigació ha descobert que l'ús a curt -de l'octreòtida (48 hores) pot reduir la diversitat de la microbiota intestinal, que es manifesta per una disminució de Bacteroidetes i un augment de Proteobacteris, que pot estar relacionat amb la isquèmia intestinal induïda per fàrmacs- i el dany de la barrera mucosa.
Verificació d'experiments amb animals
En un model de ratolí obes, la intervenció d'octreòtids va reduir significativament l'abundància d'Akkermansia muciniphila (un bacteri que degrada la mucina positivament associat amb la salut metabòlica) a l'intestí, alhora que va augmentar la proporció de bacteris productors de lipopolisacàrids (LPS) com el Desulfovibrio. Aquests canvis són coherents amb el mecanisme pel qual l'octreòtida inhibeix la secreció de mucina i alenteix la motilitat intestinal.
Efectes indirectes sobre els metabòlits de la microbiota intestinal
Regulació metabòlica dels àcids grassos de cadena curta (SCFA)
Mecanisme per reduir la generació de SCFA
Els SCFA (com l'àcid acètic, l'àcid propiònic i l'àcid butíric) són els principals productes de la fibra dietètica fermentada per la microbiota intestinal, amb funcions anti-inflamatòries, de regulació immune i de manteniment de la integritat de la barrera intestinal. L'octreòtida inhibeix la generació de SCFA a través de les següents vies:
Inhibició de la capacitat de fermentació microbiana: Octreotide redueix la secreció d'enzims pancreàtics, redueix la disponibilitat d'hidrats de carboni fermentables (com ara midó i cel·lulosa) a l'intestí i limita directament el subministrament de substrat per a la producció de SCFA per part de la comunitat microbiana.
Canvi en la composició microbiana: la reducció induïda per octreòtid en bacteris productors de butirat (com Faecalibacterium prausnitzii) condueix a una disminució de la producció de butirat. En pacients amb síndrome carcinoide, la concentració d'àcid butíric fecal va disminuir entre un 30% i un 40% després de 6 mesos de tractament amb octreòtida.
Inhibició de la degradació de la mucina: la reducció de bacteris degradants de la mucina com Akkermansia muciniphila redueix l'eficiència d'utilització de la mucina hoste com a font substitutiva de carboni, inhibint encara més la generació de SCFA.
Importància clínica de la SCFA reduïda
La deficiència de SCFA està associada a diverses malalties, com ara:
Danys a la barrera intestinal: l'àcid butíric és la principal font d'energia per a les cèl·lules epitelials del còlon, i la seva reducció pot provocar una disminució de l'expressió de proteïnes d'unió estreta (com l'ocludina i ZO-1), augmentant la permeabilitat intestinal.
Resposta inflamatòria agreujada: SCFA inhibeix la via de senyalització NF - κ B activant el receptor acoblat a proteïnes G (GPR41/43), que pot promoure la resposta inflamatòria sistèmica induïda per LPS.
Trastorns metabòlics: l'àcid propiònic pot regular la gana a través de l'eix del cervell intestinal i la seva reducció pot agreujar els símptomes gastrointestinals induïts per l'octreòtid, com ara inflor i sacietat precoç.
Regulació del metabolisme dels àcids biliars (BA).
Mecanisme de canvi de cicle de BA
Els àcids biliars són els productes finals del metabolisme del colesterol, que són modificats per la microbiota intestinal per formar àcids biliars secundaris com l'àcid desoxicòlic i l'àcid litocòlic. L'octreòtida afecta el metabolisme del BA a través de les següents vies:
Inhibició de la secreció biliar: l'octreòtida inhibeix la secreció de colecistoquinina (CCK), redueix el buidatge de la vesícula biliar i condueix a una disminució de la concentració d'àcids biliars primaris (com l'àcid còlic i l'àcid quenodesoxicòlic) a l'intestí.
Canvi de l'activitat dels enzims del metabolisme dels àcids biliars a la microbiota: l'octreòtida pot regular a la baixa l'expressió de 7 - deshidroxilasa (responsable de convertir els àcids biliars primaris en àcids biliars secundaris) a l'intestí, reduint la producció d'àcid desoxicòlic. En experiments amb animals, la intervenció d'octreòtid va reduir la proporció d'àcids biliars secundaris a les femtes del 60% al 35%.
Activació del receptor farnesol X (FXR): els àcids biliars primaris (com els àcids biliars) són lligands naturals de FXR i la seva reducció pot inhibir la síntesi d'àcids biliars hepàtics a través de l'eix FXR-FGF15/19, formant una regulació de retroalimentació negativa.
Importància clínica dels canvis metabòlics de BA
Els trastorns metabòlics BA s'associen amb les malalties següents:
Trastorn de l'absorció de lípids: la deficiència d'àcids biliars condueix a una emulsificació insuficient del greix, que pot agreujar la diarrea i la desnutrició induïdes per octreòtid.
Augment del risc de lesions hepàtiques: els àcids biliars secundaris (com l'àcid desoxicòlic) tenen citotoxicitat i la seva reducció pot reduir el risc d'apoptosi dels hepatòcits induïda per l'àcid biliar-; Però l'acumulació d'àcids biliars primaris pot promoure la fibrosi hepàtica mitjançant l'activació de FXR.
Disbiosi agreujada de la microbiota: BA és una molècula de senyalització important que regula la composició de la microbiota i els seus canvis proporcionals poden impulsar encara més l'expansió de patògens oportunistes (com les enterobacteriaces).
Lipopolisacàrid (LPS) i regulació de la inflamació
Mecanisme d'augment de la producció de LPS
El LPS és el component principal de la paret cel·lular dels bacteris Gram negatius i el seu alliberament al torrent sanguini pot desencadenar respostes inflamatòries sistèmiques. L'octreòtida pot augmentar els nivells de LPS a través de les vies següents:
Dany a la barrera intestinal: Octreotide inhibeix la secreció de mucina i la producció de SCFA, debilita la barrera física (com la capa de moc) i la barrera química (com els pèptids antimicrobians) de l'intestí i afavoreix la translocació de LPS.
Disbiosi microbiana: l'abundància relativa de bacteris productors de LPS (com Enterobacteriaceae i Bacteroidetes) induïda per octreòtid augmenta, augmentant directament la producció de LPS. En pacients amb cirrosi, el tractament amb octreòtida augmenta la concentració de LPS en sang entre un 20% i un 30%.
Immunosupressió: l'octreòtida debilita la capacitat de l'hoste per netejar el LPS inhibint l'expressió del receptor 4 Toll like (TLR4), formant un cercle viciós de "LPS alt i baix".
Importància clínica de l'augment de LPS
Els nivells elevats de LPS s'associen amb les següents complicacions:
Síndrome de resposta inflamatòria sistèmica (SIRS): en pacients amb tumors neuroendocrins,solució d'acetat d'octreòtidLa translocació de LPS induïda pot agreujar símptomes com el rubor i la diarrea.
Resistència a la insulina: LPS interfereix amb la transducció del senyal de la insulina activant la via IKK /NF - κ B, que pot contrarestar parcialment l'efecte hipoglucèmic de l'octreòtid (tot i que l'octreòtid en si no regula directament la glucosa en sang).
Lesió hepàtica: l'eix LPS-TLR4 activa les cèl·lules de Kupffer, alliberant factors pro-inflamatoris com el TNF - i la IL-6, accelerant el procés de fibrosi hepàtica.
Etiquetes populars: solució d'acetat d'octreòtida, fabricants de solucions d'acetat d'octreòtid de la Xina, proveïdors
