Milions a tot el món tenen NAFLD. L'acumulació de greix hepàtic és freqüent en l'obesitat i la síndrome metabòlica a causa de la malaltia del fetge gras no-alcohòlic. La modificació de l'estil de vida poques vegades avança la teràpia molecular. Els científics estan interessats per 5 amino 1mq pèptids'està investigant la participació de la NNMT en la malaltia del fetge gras. L'augment de l'activitat de NNMT esgota el NAD⁺ al teixit hepàtic, afectant la degradació del greix. Aquest desequilibri metabòlic provoca esteatosi hepàtica augmentant la síntesi de greixos i inhibint la lipòlisi. La dieta i les drogues inhibeixen selectivament aquest enzim. Un estudi recent suggereix que un inhibidor de NNMT altament selectiu, el pèptid 5 amino 1mq, pot restaurar l'homeòstasi metabòlica hepàtica. La bona permeabilitat de la membrana ajuda que aquest medicament de molècules petites-penetri als hepatòcits, on la NNMT influeix en el metabolisme. En animals preclínics, aquesta via enzimàtica pot influir en el greix hepàtic, els marcadors inflamatoris i el metabolisme.
1. Especificació general (en estoc)
(1) API (pols pura)
(2) Tauletes
(3) Injecció
(4) Càpsules
(5) Líquid
2.Personalització:
Negociarem individualment, OEM/ODM, sense marca, només per a la investigació científica.
Codi intern:KP-3-5/002
NNMTi CAS 42464-96-0
Fórmula molecular: C10H11N2.I
Codi HS: N/A
Pes molecular: 286,11
Número EINECS: 464-196-0
Mercat principal: EUA, Austràlia, Brasil, Japó, Alemanya, Indonèsia, Regne Unit, Nova Zelanda, Canadà, etc.
Anàlisi: HPLC, LC-MS, HNMR
Suport tecnològic: Dept. R+D-4
Com és5 amino 1mqPèptid estudiat a la investigació sobre el metabolisme del greix hepàtic?
Models experimentals per a la investigació de l'esteatosi hepàtica
Els investigadors utilitzen una varietat de mètodes de prova per investigar com el pèptid 5 amino 1mq afecta l'acumulació de lípids al fetge. Els models animals que s'han alimentat amb una dieta rica en greixos-s'utilitzen com a eines d'estudi principals perquè s'assemblen molt a les condicions metabòliques observades en persones amb NAFLD. Al llarg d'unes poques setmanes, aquests models desenvolupen esteatosi hepàtica, que es caracteritza per grans quantitats de triglicèrids al fetge, hepatòcits més grans i inflamació.
L'inhibidor de NNMT se sol administrar cada dia en aquests entorns experimentals, i els investigadors estan vigilant una sèrie de factors, com ara el pes del fetge, el contingut de triglicèrids hepàtics i els canvis histològics. El seguiment de l'expressió gènica i altres tipus d'investigació molecular mostren com el compost afecta processos metabòlics importants. Els enzims lipolítics com la triglicèrid lipasa adiposa (ATGL) i la lipasa sensible a les hormones (HSL) es mesuren juntament amb enzims lipogènics com la sintasa d'àcids grassos (FAS) i l'acetil-CoA carboxilasa (ACC).
Enfocaments d'anàlisi bioquímic i molecular
Els mètodes d'anàlisi moderns permeten estudiar completament com 5 pèptids amino 1mq afecten la química del fetge. L'ús de la cromatografia líquida d'alt rendiment (HPLC) i l'espectrometria de masses per mesurar la quantitat de NAD⁺ dins de les cèl·lules demostra que el bloqueig de NNMT funciona directament. Grans quantitats de NAD⁺ després del tractament mostren que els enzims es van bloquejar amb èxit i suggereixen que s'ha restaurat la capacitat de les cèl·lules per utilitzar l'energia.
Els investigadors també utilitzen la immunohistoquímica i el Western Blotting per observar els canvis en l'expressió de proteïnes en les vies de senyalització metabòlica. La via SIRT1 s'està mirant de prop perquè és una cadena de senyalització vinculada a la vida que depèn de la disponibilitat de NAD⁺. L'activació de SIRT1 fent més NAD⁺ disponible condueix a una millor funció mitocondrial, una millor oxidació dels greixos i menys respostes inflamatòries, tot això és bo per a la salut del fetge.
Consideracions de recerca translacional
Tot i que els resultats preclínics mostren molta promesa, la investigació translacional s'està centrant ara a trobar les directrius de dosificació, els perfils de seguretat i els estàndards d'eficàcia adequats que es poden utilitzar amb els cossos humans. Els estudis farmacocinètics examinen com s'absorbeix, distribueix, descompone i s'elimina la substància química del cos. Aquests estudis ajuden a esbrinar les millors maneres de donar medicaments i trobar possibles interaccions amb medicaments que podrien passar en entorns clínics.
5 Amino El paper del pèptid 1MQ en la regulació del metabolisme dels lípids hepàtics
Canviar l'equilibri entre la lipogènesi i la lipòlisi
El principal objectiu mèdic del pèptid 5 amino 1mq és restaurar l'equilibri del metabolisme dels lípids del fetge. El fetge equilibra la producció i la descomposició de greixos en un cos sa. En els trastorns metabòlics, aquest equilibri es desplaça cap a l'acumulació. Massa activitat de NNMT esgota les reserves de NAD+, perjudicant les cèl·lules-que cremen greixos.
Inhibició de NNMT per part del5 amino 1mqpèptidredueix molt la producció de gens lipogènics, segons les proves. Els àcids grassos sintasa i l'acetil-CoA carboxilasa, enzims que limiten la taxa de generació de greixos-, funcionen amb menys eficàcia després de la teràpia. Al mateix temps, els gens de l'enzim lipolítica s'activen, ajudant al fetge a descompondre els triglicèrids. Aquest impacte-bidireccional ajuda a eliminar el greix net de les cèl·lules hepàtiques.
Els estudis que examinen les alteracions metabòliques mostren que els nivells de triglicèrids hepàtics es redueixen considerablement.
Els ratolins amb sobrepès induït per la dieta-tractats durant moltes setmanes tenien nivells de greix hepàtic almenys un 40% més baixos que els controls. Aquests beneficis es produeixen quan els nivells d'enzims hepàtics en sang es normalitzen. Això indica un menor estrès hepatocel·lular i una funció hepàtica millorada.
Impacte en la funció mitocondrial i el metabolisme energètic
Una part important de la malaltia de NAFLD és la fallada mitocondrial. Quan aquestes centrals cel·lulars no funcionen bé, la capacitat d'oxidar els àcids grassos disminueix, la qual cosa condueix a l'acumulació de lípids. Gran part del benefici terapèutic vist amb la intervenció de pèptids de 5 amino 1mq es pot explicar pel vincle entre la disponibilitat de NAD⁺ i la funció mitocondrial.
Aquest compost ajuda els mitocondris a fer la seva millor fosforilació oxidativa bloquejant NNMT i mantenint les piscines de NAD + segures. Aquest canvi en el metabolisme facilita que el fetge utilitzi les vies d'oxidació beta-per convertir el greix emmagatzemat en energia. Una millor funció mitocondrial també redueix l'estrès oxidatiu, que és un procés nociu que pot traslladar l'esteatosi simple a condicions d'inflamació més greus.
Com funciona la modulació de la via NNMT5 amino 1mqEl pèptid afecta l'equilibri energètic del fetge?
NAD⁺ Restauració i conseqüències metabòliques
L'eficiència del pèptid de 5 amino 1mq es deu a l'augment de la disponibilitat de NAD⁺ al fetge. La NNMT accelera la metilació de la nicotinamida, que esgota aquest precursor de NAD + i inhibeix la producció de NAD + cel·lular. L'alta expressió de NNMT en trastorns metabòlics provoca una deficiència relativa de NAD⁺, malgrat la ingesta adequada d'aliments.
Moltes activitats enzimàtiques que regulen el consum d'energia necessiten NAD+. Afecta directament les sirtuïnes, les desacetilases dependents de NAD+-que regulen el metabolisme, les respostes inflamatòries i la resistència a l'estrès cel·lular.
Una major disponibilitat de NAD + millora l'activitat SIRT1, la biogènesi mitocondrial, l'oxidació de greixos i la prevenció de les vies de senyalització inflamatòria. En els models de malalties metabòliques, l'inhibidor de NNMT augmenta el NAD + hepàtic entre un 40 i un 60%. La sensibilitat a la insulina, la tolerància a la glucosa i els perfils lipídics influeixen fortament en aquesta recuperació. Els avantatges poden estendre's més enllà del fetge a tot el cos.
Despesa energètica i activació termogènica
La regulació de la via NNMT afecta més que només el metabolisme dels greixos; també afecta quanta energia utilitza tot el cos. Segons la investigació, bloquejar NNMT augmenta la capacitat termogènica, la qual cosa significa que accelera la velocitat a la qual el cos converteix l'energia estalviada en calor.
Aquest efecte és causat tant pel metabolisme del fetge com per les seves interaccions amb el teixit adipós. En ambdós llocs, mecanismes similars funcionen per ajudar a moure i cremar greix.
Els estudis de gàbia metabòlica que mesuren la quantitat d'oxigen i diòxid de carboni que utilitzen els animals mostren que els animals tractats utilitzen més energia fins i tot quan no estan fent res. A més dels efectes directes del compost sobre el fetge, aquesta taxa metabòlica més alta també ajuda el cos a perdre greix. L'activació de les vies termogèniques no té cap efecte negatiu sobre la gana o la ingesta d'aliments. Aquesta és una diferència clau amb algunes estratègies de control de pes que funcionen principalment reduint la gana.
5 Aplicacions de pèptids amino 1MQ en models d'investigació hepàtica metabòlica
Dieta-Models d'obesitat i esteatosi induïda
Els règims de dieta alta-en greixos segueixen sent el mètode de laboratori més popular per estudiar la NAFLD humana. Les persones han de seguir dietes del 45 al 60% de greixos durant vuit setmanes a diversos mesos perquè aquestes intervencions dietètiques tinguin èxit. Els animals adquireixen esteatosi hepàtica progressiva, com els humans. Hi participen macrovesícules de greix, augment de la membrana hepàtica i invasió de cèl·lules inflamatòries.
El5 amino 1mqpèptidha demostrat amb freqüència beneficis restauradors i protectors en aquests animals. Abans d'un menjar-alt en greixos, el fàrmac inhibeix considerablement l'esteatosi per protegir-lo. Els tractaments iniciats després de l'esteatosi poden revertir l'acumulació de greix, cosa que suggereix que poden ser efectius per tractar les condicions existents.
Els estudis de dosi-resposta revelen que els beneficis terapèutics es produeixen entre 10 i 30 mg/kg de pes corporal en models de ratolí. Els avantatges de les dosis més altes augmenten fins a un altiplà.
Les dosis moltes vegades més grans que les terapèutiques es gestionen adequadament i no semblen fer mal. Aquesta bona bretxa de seguretat afavoreix el creixement.
Models d'Obesitat Genètica i Estudis Comparatius
L'ús conjunt de models genètics d'obesitat i disfunció metabòlica pot ajudar els investigadors a aprendre més. Els animals amb mutacions que afecten les vies de senyalització de la leptina tenen molt sobrepès i desenvolupen ràpidament esteatosi hepàtica. Aquests models ajuden a separar els efectes metabòlics que són únics per bloquejar la NNMT dels que depenen d'altres vies que es modifiquen per canvis en la dieta.
Els estudis que utilitzen aquests models genètics mostren que els beneficis del pèptid de 5 amino 1 mq cobreixen una àmplia gamma de causes que condueixen a l'acumulació de greix. Aquesta consistència suggereix que la teràpia es podria utilitzar per a una àmplia gamma de casos de NAFLD en humans, independentment dels canvis metabòlics específics que causen cada cas.
Comprensió dels mecanismes d'acumulació de greix hepàtic i de pèptids amino 1MQ
Supressió de la via inflamatòria en el teixit hepàtic
La inflamació crònica de baix grau-favoreix l'esteatosi hepàtica i pot provocar NASH, una malaltia hepàtica que danya les cèl·lules del fetge. El teixit de fetge gras augmenta les citocines pro-inflamatòries, com ara TNF- i IL-6, provocant problemes metabòlics i danys cel·lulars.
Els investigadors van trobar que el pèptid de 5 amino 1mq que bloqueja la NNMT redueix la inflamació del teixit hepàtic. Els medicaments redueixen considerablement els nivells de TNF- i IL{-6 al teixit hepàtic i a la sang. Diverses vies poden provocar efectes anti-inflamatoris, com ara l'activitat SIRT1 que inhibeix la senyalització de NF-κB, un regulador clau de l'expressió gènica inflamatòria.
La histologia va mostrar menys macròfags en els fetges de rates tractades. El teixit de fetge gras atrau macròfags que creen citocines inflamatòries i agreugen la fibrosi. El fàrmac redueix l'activació inflamatòria i el reclutament de cèl·lules immunitàries per protegir el teixit hepàtic.
Interaccions amb la senyalització d'insulina i el metabolisme de la glucosa
Un bucle viciós pot resultar de l'esteatosi hepàtica i la resistència a la insulina. El greix del fetge perjudica la senyalització de la insulina, disminuint l'absorció de glucosa i la síntesi de glucogen. La resistència a la insulina perjudica el metabolisme de la glucosa i augmenta la lipogènesi, emmagatzemant greix.
Els ratolins experimentals amb pèptids de 5 amino 1 mq van demostrar una sensibilitat hepàtica millorada a la insulina. Les proves de tolerància a la glucosa i a la insulina posteriors al-tractament mostren una millora en l'eliminació de glucosa cel·lular i en la senyalització de la insulina. La inhibició de la NNMT redueix el greix hepàtic, cosa que indica que la restauració metabòlica trenca el cicle de resistència a la insulina-esteatosi.
L'estudi molecular mostra que una millor senyalització d'insulina comporta una fosforilació més gran de les proteïnes del substrat del receptor d'insulina i dels efectors aigües avall com la cinasa AKT. Les millores de senyalització augmenten la producció de glucosa hepàtica i l'equilibri corporal de glucosa.
Integració amb el metabolisme del teixit adipós
El fetge no realitza el metabolisme sol. El teixit adipós produeix molts àcids grassos lliures al teixit hepàtic quan la lipòlisi supera l'oxidació. El fetge treballa en excés i l'esteatosi es produeix quan les persones amb sobrepès alliberen massa àcids grassos del teixit adipós.
És fascinant com 5 amino 1mq influeixen en el metabolisme del fetge i del teixit gras. NNMT s'expressa en ambdós compartiments; per tant, bloquejar-lo coordina els canvis metabòlics. El teixit adipós dels animals-tractats amb medicaments tenia marcadors inflamatoris més baixos, una millor sensibilitat a la insulina i una forma d'adipòcit més sana amb menys cèl·lules i més petites.
Aquesta activitat coordinada a través dels teixits metabòlics pot explicar per què el medicament va afectar el metabolisme de manera espectacular. Mitjançant l'augment del metabolisme del greix del dipòsit adipós i el processament del greix hepàtic, la intervenció es dirigeix a les fonts i llocs d'acumulació de greix.
Conclusió
El descobriment de5 amino 1mqpèptidcom a eina d'estudi i possible teràpia promou la investigació de la malaltia del fetge gras no-alcohòlic. El seu mètode de correcció d'errors metabòlics-enzimàtics- supera les teràpies NNMT anteriors. Diversos indicadors preclínics mostren reducció de greix hepàtic, inflamació i funció metabòlica millorada.
Tot i que la majoria de les nostres dades provenen de proves amb animals, la coherència dels resultats entre els mètodes d'estudi i els sistemes de models és intrigant per a futures investigacions. Els experiments preclínics mostren que la substància química és segura i funciona de manera molt específica. Això pot ajudar a la investigació translacional.
La biologia NNMT es pot utilitzar per a més que esteatosi hepàtica a mesura que els científics aprenen més. A causa del seu paper en el metabolisme cel·lular, aquest enzim pot tractar malalties metabòliques. S'estudiarà com utilitzar aquesta estratègia única de tractament de malalties metabòliques i quins pacients poden beneficiar-se.
Preguntes freqüents
1. Què fa que el pèptid 5 amino 1mq sigui diferent d'altres enfocaments per reduir el greix hepàtic?
En lloc de canvis en la dieta o productes químics que funcionen principalment fent-te sentir menys gana, aquest inhibidor de NNMT va darrere dels enzims que fan que s'acumuli greix a nivell cel·lular. Millora la capacitat natural del fetge de processar i desfer-se del greix emmagatzemat fent que NAD+ estigui més disponible i iniciant les vies metabòliques que vénen després. Aquest enfocament basat en mètodes-pot ser útil per a les persones que no han vist prou progressos només amb els canvis d'estil de vida.
2. Quant de temps dura el tractament normalment en els protocols d'investigació que estudien la reducció de greix hepàtic?
Els estudis histològics de l'esteatosi hepàtica solen tenir períodes de tractament que duren entre dues i vuit setmanes, però alguns estudis més llargs duren diversos mesos. Normalment, els canvis que es poden mesurar en la quantitat de greix del fetge es produeixen en les primeres parts d'aquests períodes de temps. A mesura que continua el tractament, es veuen més beneficis. El millor període de temps per al tractament en humans encara és una gran pregunta que cal respondre amb la investigació translacional en curs.
3. La inhibició de la NNMT afecta altres processos metabòlics més enllà del metabolisme del greix hepàtic?
Segons la investigació, el bloqueig de NNMT condueix a canvis metabòlics organitzats en diversos tipus de teixits diferents. A més dels efectes sobre el fetge, els animals que han estat tractats tenen una millor homeòstasi de la glucosa, un millor metabolisme del teixit adipós i una millor sensibilitat a la insulina en el teixit muscular. Aquests beneficis per a tot el cos mostren que la NNMT té un paper més gran en el control del metabolisme del que es pensava. Pot ser útil per gestionar la salut metabòlica en general, no només per al fetge.
Col·labora amb BLOOM TECH per al subministrament de pèptids Premium 5 Amino 1MQ
Quan necessiteu accés de confiança a compostos d'estudi metabòlics d'alta -puresa per a la investigació o el desenvolupament de productes, BLOOM TECH ofereix la millor qualitat i servei. Com a empresa-coneguda que subministra5 amino 1mqpèptids, oferim material d'investigació-que és superior o igual al 98% de puresa i inclou dades d'anàlisi completes que inclouen la caracterització HPLC i espectrometria de masses. Les fàbriques amb les quals treballem tenen la certificació GMP-i segueixen normes estrangeres com ara la-FDA dels EUA, la-GMP de la UE i la PMDA. Això garanteix que la qualitat dels productes que utilitzeu sigui sempre la mateixa per raons importants.
El nostre equip d'assistència d'experts es pot reunir amb tu--un a un per ajudar-te a entendre els estàndards reguladors i els problemes de la cadena de subministrament. Fa més de 12 anys que fabriquem compostos orgànics i intermedis farmacèutics, de manera que sabem com satisfer les estrictes necessitats de recerca en biotecnologia i desenvolupament de fàrmacs. Tant si necessiteu petites quantitats per a la investigació com si necessiteu moltes per a l'ús empresarial, les nostres opcions de producció flexibles i una estructura de preus clara poden ajudar el vostre projecte des de les etapes inicials de la investigació fins a les etapes d'ampliació.
Poseu-vos en contacte amb el nostre equip dedicat aSales@bloomtechz.com per parlar de les vostres necessitats úniques i descobrir com BLOOM TECH pot convertir-se en el vostre soci fiable per als compostos d'estudi metabòlics.
Referències
1. Komatsu M, Kanda T, Urai H, et al. L'activació de NNMT pot contribuir al desenvolupament de la malaltia del fetge gras mitjançant la modulació del metabolisme del NAD+. Informes científics. 2018;8(1):8637.
2. Kraus D, Yang Q, Kong D, et al. La derrota de la nicotinamida N-metiltransferasa protegeix contra l'obesitat-induïda per la dieta. Natura. 2014;508(7495):258-262.
3. Brachs S, Polack J, Brachs M, et al. La deficiència genètica de nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT) en ratolins mascles millora la sensibilitat a la insulina en l'obesitat induïda per la dieta-, però no afecta la tolerància a la glucosa. Diabetis. 2019;68(3):527-542.
4. Sampson CM, Dimet AL, Neelakantan H, et al. Identificació d'una nova classe d'inhibidors de NNMT mitjançant un enfocament de cribratge d'inhibidors competitius de substrats-. MedChemComm. 2015;6(10):1813-1818.
5. Hong S, Moreno-Navarrete JM, Wei X, et al. La nicotinamida N-metiltransferasa regula el metabolisme dels nutrients hepàtics mitjançant l'estabilització de la proteïna Sirt1. Medicina natural. 2015;21(8):887-894.
6. Neelakantan H, Vance V, Wang HY, et al. Els inhibidors de molècules petites selectives i permeables-de membrana de la nicotinamida N-metiltransferasa reverten la dieta alta en greixos-induït l'obesitat en ratolins. Farmacologia bioquímica. 2018;147:141-152.
