Pèptid de teriparatida

La displàsia fibrosa de l'os és una lesió òssia benigna-semblant a un tumor causada per mutacions activadores somàtiques del gen GNAS. La seva característica patològica bàsica és la substitució del teixit ossi normal per teixit fibrós i os teixit anormalment proliferatiu, que condueix a una reducció de la massa òssia, una microarquitectura òssia alterada i una major fragilitat òssia. Les manifestacions clíniques habituals inclouen dolor ossi, deformitat esquelètica i fractures patològiques.

La patogènesi central de la FD implica mutacions activadores somàtiques en el gen GNAS, que condueixen a una activitat GTPasa anormal de la subunitat -de proteïna G codificada (Gs), que al seu torn provoca la sobreactivació de la via de senyalització de l'adenosina monofosfat cíclica (cAMP)/proteïna quinasa A (PKA). Això provoca una proliferació anormal de cèl·lules mare mesenquimals de la medul·la òssia (BMSC) i una diferenciació osteogènica deteriorada, que finalment condueix a una acumulació massiva de teixit fibrós anormal i os teixit immadur que substitueix l'os normal.

Aquests canvis patològics redueixen significativament la resistència mecànica òssia i predisposen a fractures patològiques. Mentrestant, el teixit ossi anormal estimula les terminacions nervioses perifèriques, provocant un dolor ossi persistent i limitant greument la mobilitat.

La gestió clínica actual de la DF s'enfronta a múltiples reptes: per a lesions monofocals localitzades, el curetatge i l'empelt ossi és el tractament de primera línia, però la taxa de recurrència postoperatòria és alta (aproximadament del 15% al ​​30%) i la fusió de l'empelt depèn molt de la qualitat òssia inicial. Per a les lesions multifocals o les que impliquen ossos que suporten pes-o ossos craniofacials, la cirurgia és tècnicament difícil i altament invasiva, la qual cosa fa que la resecció completa no sigui possible.

Tot i que els bifosfonats poden alleujar el dolor ossi, no poden revertir el dany microarquitectònic ossi ni reduir el risc de fractures patològiques. Els fàrmacs anti-inflamatoris no esteroides només proporcionen un alleujament temporal del dolor sense dirigir-se a la causa subjacent, i l'ús a llarg termini-pot induir reaccions adverses gastrointestinals.

Per tant, hi ha una necessitat clínica urgent d'un agent terapèutic que pugui millorar la qualitat òssia, millorar la força òssia i alleujar fonamentalment la progressió de la FD. L'aparició d'ella ofereix una solució prometedora a aquest dilema.

Orientant-se a les característiques patològiques de la FD, exerceix efectes terapèutics a través de múltiples vies, amb les accions bàsiques de millorar la diferenciació de BMSC anormals, promoure la formació òssia normal i inhibir la proliferació anormal del teixit fibrós. Els mecanismes específics es divideixen en tres categories principals.
En primer lloc, regula la direcció de diferenciació dels BMSC. Els BMSC en pacients amb FD mostren una diferenciació anormal, amb una diferenciació excessiva cap als fibroblasts i un compromís osteogènic insuficient.

En unir-se als receptors de PTH dels BMSC,Pèptid de teriparatidaactiva la via de senyalització Wnt/{0}}catenina i suprimeix l'activació excessiva de la via cAMP/PKA, corregint així la diferenciació anormal de BMSC. Això dirigeix ​​els BMSC cap al llinatge osteogènic, redueix la formació anormal de teixit fibrós, augmenta el nombre i l'activitat dels osteoblasts i facilita la reparació òssia normal.

En segon lloc, millora la microarquitectura òssia i millora la força òssia. L'os lesional a la FD està dominat per un teixit immadur i teixit fibrós, amb trabècules escasses i fracturades i còrtexs aprimades, el que resulta en una resistència mecànica notablement reduïda.

L'administració intermitent d'aquest estimula els osteoblasts per sintetitzar la matriu òssia, augmentant el gruix trabecular, la fracció de volum òssia i el nombre trabecular alhora que redueix la separació trabecular. Repara la microarquitectura òssia danyada i afavoreix la transformació de l'os teixit en os lamel·lar madur, reforçant significativament la mecànica òssia lesional i reduint el risc de fractura patològica.

En tercer lloc, alleuja el dolor ossi i millora la mobilitat del pacient. El dolor ossi a la FD sorgeix principalment de la irritació nerviosa per un teixit ossi anormal i la inestabilitat mecànica causada per una interrupció de la microarquitectura. Redueix la compressió neural afavorint la formació òssia normal i reparant l'estructura òssia danyada. El seu efecte osteoanabòlic també millora l'estabilitat mecànica de l'esquelet, alleuja el dolor del pes-, millorant així la mobilitat i la qualitat de vida. Els estudis in vitro confirmen que millora significativament la diferenciació osteogènica dels BMSC derivats de pacients amb FD- i redueix l'expressió de marcadors anormals de teixit fibrós.

Els implants ortopèdics (com ara articulacions artificials, dispositius de fixació de fractures, bastides d'empelt ossi, etc.) s'han utilitzat àmpliament en cirurgies ortopèdiques, com ara la fixació de fractures, la substitució d'articulacions i la reparació de defectes ossis. La seva estabilitat determina directament els resultats quirúrgics i el pronòstic del pacient. La insuficient estabilitat de l'implant tendeix a provocar l'afluixament, el desplaçament i la ruptura de l'implant, la qual cosa comporta complicacions com ara fracàs quirúrgic, fractura periprotèsica i infecció. Aquestes complicacions sovint requereixen una cirurgia de revisió, augmentant tant el patiment del pacient com els costos mèdics. Amb el seu potent efecte osteoanabòlic,Pèptid de teriparatidapot promoure l'osteointegració entre l'implant i l'os hoste i millorar la qualitat òssia al voltant de l'implant, millorant així significativament l'estabilitat a llarg termini dels implants ortopèdics, reduint la incidència de complicacions i optimitzant el pronòstic quirúrgic.

Per a la vigilància clínica, es requereix una determinació precisa de la concentració de teriparatida en sèrum humà, per a la qual s'utilitza habitualment una cromatografia líquida d'alt rendiment-espectrometria de masses en tàndem (LC-MS/MS). En aquest mètode, la teriparatida en sèrum s'extreu mitjançant extracció en fase sòlida-, amb el fragment PTH 1-34 de rata com a estàndard intern, i es detecta mitjançant la monitorització d'ions de càrrega múltiple. El temps d'execució total és només de 4,0 min, amb un rang lineal de 15,07–913,3 pg/mL (coeficient de correlació superior o igual a 0,99). Tant la precisió com l'exactitud compleixen els requisits dels assajos bioanalítics. Sense la necessitat d'anticossos, aquest mètode redueix efectivament la interferència de la unió no-específica. S'ha aplicat amb èxit en estudis de bioequivalència clínica, permetent una anàlisi ràpida d'un gran nombre de mostres de sèrum i proporciona suport de dades per a l'ajust dels règims de dosificació clínics.