Injecció d'abaloparatidaés un pèptid de 34 aminoàcids sintetitzat artificialment que és un anàleg de la proteïna relacionada amb l'hormona paratiroïdal (PTHrP). Funciona activant selectivament el receptor de l'hormona paratiroïdal tipus 1 (PTH1R). PTH1R pertany a la família de receptors acoblats a proteïnes G, expressada principalment en ossos i ronyons, i és un objectiu important per al tractament de l'osteoporosi. Després d'unir-se a PTH1R, l'abaparatida activa la via de senyalització de la proteïna cinasa A (PKA) - intracel·lular d'adenosina monofosfat cíclic (AMPc), afavorint la proliferació i diferenciació dels osteoblasts. En comparació amb la teriparatida (PTH1-34), l'abaparatida té un biaix cap a l'activació de PTH1R, més procliu a promoure l'activitat osteogènica que l'activitat osteoclasta, millorant així el desequilibri de la remodelació òssia.
Descripció dels productes
Abaloparatida\AbaloparatidaAcetatCOA
 |
||
| Certificat d'anàlisi | ||
| Nom compost | Abaloparatida | |
| Grau | Grau farmacèutic | |
| Núm. CAS | 247062-33-5 | |
| Quantitat | 10g | |
| Estàndard d'embalatge | Bossa de PE + bossa d'alumini | |
| Fabricant | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Lot núm. | 202601090058 | |
| MFG | 9 de gener de 2026 | |
| EXP | 8 de gener de 2029 | |
| Estructura |
|
|
| Item | Estàndard empresarial | Resultat de l'anàlisi |
| Aparença | Pols blanca o gairebé blanca | Conformat |
| Contingut d'aigua | Menor o igual al 5,0% | 0.48% |
| Pèrdua per assecat | Menor o igual a 1,0% | 0.35% |
| Metalls pesats | Pb Menor o igual a 0,5 ppm | N.D. |
| Com Menys o igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Menor o igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Menor o igual a 0,5 ppm | N.D. | |
| Puresa (HPLC) | Superior o igual al 99,0% | 99.90% |
| impuresa única | <0.8% | 0.57% |
| Recompte total de microbis | Menor o igual a 750 ufc/g | 170 |
| E. Coli | Menor o igual a 2MPN/g | N.D. |
| Salmonel·la | N.D. | N.D. |
| Etanol (per GC) | Menys o igual a 5000 ppm | 500 ppm |
| Emmagatzematge | Emmagatzemar en un lloc tancat, fosc i sec per sota dels 2-8 graus | |
|
|
||
| Fórmula química: | C174H300N56O49 |
| Massa exacta: | 3958.27 |
| Pes molecular: | 3960.66 |
| m/z: |
3959.27(100.0%),3960.28(93.6%),3958.27(53.1%),3961.28(30.2%),3961.28(27.7%),3962.28(26.3%), 3960.27(20.7%),3961.27(19.4%),3959.27(11.0%),3961.28(10.1%),3962.2(9.4%),3963.29(6.7%), 3962.28(6.3%),3962.28(5.7%),3960.27(5.4%),3963.28(3.8%),3963.2(3.0%),3963.28(2.8%),3963.29 (1.8%),3961.27(1.5%),3962.27(1.3%) |
| Anàlisi elemental: | C,52.77;H,7.64;N,19.80;O,19.79 |
Injecció d'abaloparatida, com a anàleg de 34 pèptids del pèptid relacionat amb l'hormona paratiroïdal (PTHrP), té l'essència farmacològica bàsica de la manipulació precisa de la "personalitat dual" del receptor PTH1R - mitjançant l'estabilització selectiva de la conformació específica del receptor, impulsant el joc espai-temporal entre el senyal de cAMP PKA i la detenció precisa de la formació òssia del senyal - reabsorció.
La "personalitat dual" de PTH1R: divergència del senyal entre les conformacions R0 i RG
PTH1R pertany al receptor acoblat a proteïnes B-classe G (GPCR), i la seva característica biològica bàsica és l'existència de dues conformacions mútuament excloents, R0 (conformació d'alta afinitat desacoblada de proteïna G) i RG (conformació d'alta afinitat acoblada a proteïna G), que dominen, respectivament, els espectres de senyal completament diferents del senyal transiciós de la membrana cAMP i activació transcelular sostinguda de la membrana c{4} activació de la cèl·lula forta - unió a l'arrestina, que forma la base molecular de la "doble personalitat" del receptor.
La conformació R0 no depèn de l'acoblament de proteïnes G i el tercer anell intracel·lular del receptor (ICL3) està molt fosforilat amb l'extrem C-. El domini extracel·lular (ECD) i el domini transmembrana (TMD) es troben en una conformació "tancada", amb una afinitat extremadament alta pels lligands (Kd).<1nM).
Característiques del senyal: després de la unió del lligand, la conformació R0 recluta ràpidament - arrestina1/2, mediant la captació a l'endosoma primerenc pel receptor i activant contínuament la G s-adenilat ciclasa (AC) a la membrana de l'endosoma, produint un senyal d'AMPc sostingut durant 60-90 minuts; Simultàniament, l'acoblament fort amb G q activa la via PLC-IP3-Ca ² ⁺, promovent significativament l'expressió de gens relacionats amb la reabsorció òssia.
Biaix funcional: centrat principalment en l'activació dels osteoclasts i la regulació de l'homeòstasi del calci, amb efectes osteogènics acompanyats d'una forta reabsorció òssia, és la conformació principal que impulsa la hipercalcèmia i el desequilibri de la rotació òssia.
Preferència de lligands: Teriparatide (PTH 1-34) té una afinitat de 3,2 vegades per la conformació R0 en comparació amb RG, el que el converteix en un lligand esbiaixat R0 típic.
Conformació RG: personalitat sintètica a curt termini de senyals transitoris
Característiques conformacionals: la conformació RG depèn estrictament de l'acoblament de proteïnes G s, amb nivells baixos de fosforilació a l'extrem C-del receptor ICL3. L'ECD-TMD presenta una conformació "oberta" i, en unir-se al lligand, activa ràpidament l'intercanvi de GDP-GTP de proteïna G amb una afinitat moderada (Kd 1-5 nM).
Característiques del senyal: la unió del lligand només activa G s-AC a la superfície de la membrana cel·lular, generant un senyal cAMP instantani durant 15-30 minuts, que decau ràpidament després del pic del senyal; Gairebé desacoblament de G q, reclutament extremadament feble de - arrestina, endocitosi retardada dels receptors i senyalització intracel·lular insignificant d'AMPc.
Preferència funcional: es caracteritza principalment per la proliferació i diferenciació d'osteoblasts, síntesi de matriu òssia, activació feble de la reabsorció òssia i efecte de calci extremadament baix, el que la converteix en una conformació ideal per al metabolisme de la síntesi òssia.
Preferència de lligands: l'abalotide té una afinitat per la conformació RG 8,7 vegades superior a la de R0, el que el converteix en l'únic fàrmac clínic altament esbiaixat en RG disponible actualment.
La transició conformacional de PTH1R està regulada per tres residus de clau obscurs, que determinen el biaix del senyal del lligand:
His223 (ICL2): s'uneix molt a - arrestina a la conformació R0 i està bloquejat per G s a la conformació RG, bloquejant el reclutament de - arrestina.
Ser489/Ser493 (terminal C-): fosforilat per GRK4/6 en la conformació R0, servint com a lloc d'unió de l'arrestina -; La fosforilació s'inhibeix a la conformació RG i - arrestina no pot unir-se de manera estable.
Phe334 (TMD6): TMD6 es desplaça cap a l'exterior en la conformació RG, obrint la butxaca d'unió de G; Invaginació de TMD6 en conformació R0, dissociació de G s i unió millorada de - arrestina.
Font d'informació de referència:
- Vilardaga JP, et al. Bases moleculars de la senyalització i el tràfic del receptor de l'hormona paratiroïdal: un paradigma GPCR de la família B. Tendències Pharmacol Science. 2012
- Dean T, et al. Selectivitat d'unió de l'abaloparatida per a conformacions del receptor de tipus 1 de PTH- i efectes en la senyalització aigües avall. Endocrinologia. 2016.
- White AD, et al. Senyalització del receptor de l'hormona paratiroïdal endosòmica. Am J Physiol Cell Physiol. 2022.
- Sutkeviciute I, et al. El biaix espacial en la generació d'AMPc determina les respostes biològiques a l'activació del receptor de PTH tipus 1. J Biol Chem. 2022.
- Revista xinesa de farmacologia Progrés en el desenvolupament de dinàmiques conformacionals i agonistes esbiaixats per a GPCR de classe B-dos mil vint{1}}quatre
Modificació molecular d'Abalotide: bloqueig de la conformació RG i remodelació de l'equilibri de la "personalitat dual"
Injecció d'abaloparatidaté un 76% d'homologia amb PTHrP natural (1-34) i només un 41% d'homologia amb PTH (1-34). Tres substitucions d'aminoàcids no conservadores són la clau per al seu precís bloqueig de la conformació RG i trencar l'equilibri de la "doble personalitat" de PTH1R, distingint-lo completament del biaix R0 de la teriparatida.
22è lloc: Asp → Glu-Millora selectiva de G s
Efecte de nínxol estructural: la cadena lateral 22a Asp de PTHrP natural és curta i té un enllaç d'hidrogen feble, que pot conduir fàcilment a un desplaçament conformacional del receptor cap a R0; Abalotide es substitueix per Glu, la cadena lateral s'estén per 1 CH ₂ i el grup carboxil forma un doble enllaç d'hidrogen amb Arg231 en la conformació RG, millorant significativament l'estabilitat d'acoblament de G s.
L'impacte de l'obscuritat del senyal: la constant d'unió G s va augmentar 2, 8 vegades, el senyal de cAMP EC50 va disminuir 2, 3 vegades (0, 8 nM vs 1, 8 nM) i l'eficiència d'activació transitòria del cAMP de la membrana cel·lular es va millorar significativament.
Bloqueig conforme: l'obstacle estèric de Glu22 impedeix la invaginació de TMD6, inhibeix la transició conformacional del receptor a R0 i protegeix contínuament els llocs d'unió de - arrestina (His223, Ser489).
Efecte de nínxol estructural: el 28è Gln de PTHrP natural és un residu polar amb poca compatibilitat amb la butxaca hidrofòbica del receptor ECD; Abalotide es substitueix per Leu hidrofòbic, formant forts cúmuls hidrofòbics amb Phe108 i Val129 del receptor ECD, adaptant-se amb precisió a la interfície oberta de ECD-TMD en conformació RG.
Impacte del nínxol del senyal: l'afinitat de conformació RG va augmentar 4,1 vegades, l'afinitat de conformació R0 va disminuir un 52% i la relació de selectivitat conformacional (RG/R0) va augmentar d'1,2 a 8,7.
Inhibició de l'endocitosi: Leu28 altera la interfície d'unió hidrofòbica entre el lligand i l'arrestina -, donant lloc a una disminució del 61% de l'eficiència de reclutament de l'arrestina -. L'endocitosi del receptor es retarda fins a 60 minuts (en comparació amb els 15 minuts de la teriparatida).
34a posició: Glutamina (Gln) → 2-metilanina (Aib) - Regulació de l'obstacle estèric C-terminal
Efecte estructural: el 34è Gln de PTHrP natural és un residu flexible que indueix fàcilment canvis conformacionals a l'extrem C-terminal del receptor i afavoreix la fosforilació de GRK; L'abalotida es substitueix per l'aminoàcid no natural Aib, formant un obstacle estèric rígid a l'extrem C-terminal per evitar que el receptor s'apropi a ICL3.
Influència del senyal: el nivell de fosforilació de Ser489/Ser493 mediat per GRK4/6 va disminuir un 73%, la unió estable de - arrestina es va bloquejar completament i el senyal de cAMP intracel·lular gairebé va desaparèixer.
Acceleració de la terminació del senyal: Aib34 redueix l'estabilitat dels complexos receptors de lligands, escurça la vida mitjana de la dissociació del lligand (τ apagat) a 30 segons (180 segons per a la teriparatida) i finalitza ràpidament els senyals d'AMPc.
Font d'informació de referència:
- Hattersley G, et al. Reconeixement molecular de dues hormones endògenes pel receptor-1 de l'hormona paratiroïdal humana. J Biol Chem. 2022.
- Peptid-DB. Abaloparatide: modificació molecular i selectivitat conformacional. 2026.
- Leder BZ, et al. Senyalització diferencial i accions anabòliques de l'abaloparatida i la teriparatida en osteoblasts humans. J Bone Miner Res. 2021.
- MCE. Abaloparatide (BA 058) Propietats estructurals i farmacològiques. 2026.
- Revista de Química Medicinal. Aplicació de modificacions d'aminoàcids no naturals en agonistes esbiaixats GPCR dos mil vint-cinc
CAMP de la membrana cel·lular "avantatge domèstic", beta arrestina interna "restricció llunyana"
Membrana cel·lular: el camp d'origen absolut de la senyalització cAMP
92% del senyal cAMP deInjecció d'abaloparatidaes concentra a la membrana cel·lular i la conformació RG està molt expressada a la superfície de la membrana osteoblast PTH1R. El senyal es transmet directament a l'efector osteogènic sense pèrdua espacial.
El cAMP de la membrana cel·lular activa preferentment la PKA-unida a la membrana, dirigida a la regulació dels receptors de la membrana dels osteoblasts i dels canals iònics (com ara l'ATPasa de Ca ² ⁺ -), afavorint la deposició de calci i fòsfor i la mineralització de la matriu òssia.
Cos intern: inhibició del senyal d'arrestina - fora de casa
La taxa d'endocitosi dels receptors mediada per Abalotide és només del 24% (78% per a Teriparatide) i gairebé no hi ha acoblament de receptors G s a l'endosoma. El senyal de cAMP a l'endosoma és inferior al 5% de la membrana cel·lular.
L'arrestina endosòmica - no pot formar complexos de senyal, no activa les vies ERK i JNK del reticle endoplasmàtic i bloqueja la transcripció de gens de reabsorció òssia sostinguda (com ara RANKL i CTSK).
Entrada eficient de senyals osteogènics al nucli i intercepció de senyals osteoclasts
Runx2/Osterix fosforilada de CAMP PKA entra ràpidament al nucli (10 minuts) i s'uneix al promotor del gen osteogènic, donant lloc a un augment de 3,7 vegades en l'activitat transcripcional.
A causa de la seva feble intensitat i curta durada, el senyal d'{0}} arrestina-ERK no pot entrar efectivament al nucli i s'inhibeix l'activació dels factors de transcripció relacionats amb els osteoclasts (NFATc1, c-Fos). La relació RANKL/OPG només augmenta un 38% (teriparatida és del 112%).
Font d'informació de referència:
- Vilardaga JP, et al. Receptor de PTH-1 Coneixements mecànics de senyalització i perspectives terapèutiques. Nat Rev Endocrinol. 2023.
- Whalen EP, et al. Compromís inicial comparable de vies de senyalització intracel·lular per lligands del receptor de l'hormona paratiroïdal. J Bone Miner Res. 2021.
- Frolik W, et al. L'abaloparatida presenta una resposta osteoanabòlica més gran i una estimulació d'AMPc més alta i un reclutament d'{1}arrestina que la teriparatida. J Pharmacol Exp Ther. 2020.
Preguntes freqüents
Quant de temps es pot prendre abaloparatide?
+
-
Es tracta d'un tractament farmacològic de l'osteoporosi que enforteix els ossos i els fa menys propensos a trencar-se, administrat mitjançant una petita injecció diària que us poseu, just sota la pell, durant 18 mesos. Normalment se us prescriurà un altre tipus de medicament per a l'osteoporosi per seguir-ne després dels 18 mesos.
On injectar abaloparatida?
+
-
L'abaloparatida és una injecció subcutània. Es presenta en un bolígraf que conté quatre setmanes de medicació i s'injecta cada dia sota la pell de l'estómac amb una petita agulla. El lloc de la injecció diària ha de canviar cada dia per reduir la irritació de la pell. Heu d'injectar el medicament aproximadament a la mateixa hora cada dia.
Quins són els riscos de prendre abaloparatida?
+
-
Aquest medicament pot augmentar els nivells de calci a la sang i l'orina. El calci elevat a l'orina pot causar càlculs renals. Truqueu immediatament al vostre metge si teniu sang a l'orina, confusió, restrenyiment, boca seca, gust metàl·lic, debilitat muscular, nàusees o vòmits, dolor al costat, esquena o estómac o pèrdua de pes.
Etiquetes populars: injecció d'abaloparatide, fabricants d'injecció d'abaloparatide de la Xina, proveïdors
